L’Apremilast nella terapia della psoriasi

 

 

La psoriasi è una malattia infiammatoria cronica, geneticamente determinata, che interessa prevalentemente la cute e colpisce il 2-3% della popolazione. A volte sono interessate anche le unghie e una sottopopolazione di pazienti con psoriasi e assetto genetico particolare può sviluppare anche un’artropatia sieronegativa, nota come artrite psoriasica.
La predisposizione genetica non è sufficiente per determinare la comparsa dei sintomi clinici quali le macchie rosse, la desquamazione (nelle sedi specifiche gomiti, ginocchia, cuoio capelluto e poi su tutto il corpo), le alterazioni della lamina ungueale e l’infiammazione delle sinovie prima e poi le erosioni delle articolazioni ossee.
Per la comparsa dei sintomi occorre l’intervento di fattori ambientali quali lo stress, danni fisici, farmaci (beta-bloccanti), e infezioni (specie per la forma guttata) che attivano i processi della reazione infiammatoria acuta.
La cute, quale interfaccia tra l’ambiente esterno e l’interno del corpo, è un importante sito per il riconoscimento e presentazione degli antigeni al sistema immunitario per un’adeguata risposta self/non self (cioè tra gli amici e i nemici del corpo). Cellule altamente specializzate quali quelle di Langerhans dell’epidermide e quelle dendritiche del derma svolgono una funzione fondamentale nell’avvio della risposta immunitaria mediata dai linfociti T e nella cooperazione cellulare con i linfociti B (i due componenti fondamentali della risposta immunitaria adattativa). Meccanismi biochimici e cellulari di controllo (bio-feedback) aiutano a mantenere l’equilibrio del sistema immunitario cutaneo. Qualora tali sistemi non funzionino correttamente, nel sangue si troveranno livelli elevati di cellule dendritiche plasmacitoidi attivate e nella cute compariranno i segni dell’infiammazione cronica tipici della psoriasi. Le cellule plasmacitoidi attivate cominciano a produrre l’interferone alfa, un messaggero chimico che aumenta la velocità di crescita dei cheratinociti, conducendo alla formazione di squame. Inoltre, queste cellule liberano mediatori chimici che aggravano la reazione infiammatoria (quali le IL12 e IL-23) e, presentando l’antigene ai linfociti T, provocano l’aumento delle linee linfocitarie helper (Th1) e 17 (Th17) capaci di rilasciare specificamente i mediatori chimici di cronicizzazione dell’infiammazione (IL-2, TNF-a, IL-17, IL-22, INF-g).
Per controllare queste complesse modificazioni biochimiche vengono adoperati farmaci che agiscono, alcuni applicati localmente, altri per via iniettiva o orale.
Le creme a base di cortisone controllano l’infiammazione e sono adoperate dopo che con le crema all’acido salicilico si sono eliminate le squame psoriasiche. La moltiplicazione delle cellule epidermiche (i cheratinociti) viene controllati dalla pomate a base di derivati della vitamina D.
Quando con le pomate non si riesce a eliminare i sintomi si può ricorrere a farmaci immunodepressori come la ciclosporina A, che agisce sui linfocito riducendone l’attività, o ai retinoidi in capsule che riducono la velocità di crescita delle cellule epidermiche.
Quando anche questi farmaci non risultano sufficienti si possono adoperare i farmaci biologici che bloccano i mediatori chimici dell’infiammazione quali le interleuchine e il TNF (tumor necrosis factor). Questi farmaci vengono autosomministrati per via sottocutanea, con siringhe o autoiniettori simili a quelle adoperate per l’insulina nella terapia del diabete. Questi farmaci sono rapidamente efficaci ma non possono essere adoperati se si soffre d’infezioni croniche, tumori, o d’insufficienza cardiaca. Il loro impiego è legato a numerosi effetti collaterali sia nel punto d’iniezione che nel resto del corpo. Essendo degli immunodepressori non si sa, come è chiaramente scritto in alcuni fogli illustrativi, se possono agire sulla comparsa di tumori.
Di recente è stata identificata una nuova molecola, l’Apremilast, che è in grado di controllare i sintomi della psoriasi e dell’artropatia psoriasica e che non richiede l’esecuzione di nessun esame perché è privo dei rischi tipici degli immunodepressori.
Questo farmaco non agisce sui segnali extracellulari dell’infiammazione ma ne blocca la produzione agendo, all’interno delle cellule, su quei messaggeri secondari interposti tra gli acidi nucleici (DNA) e la membrana cellulare.
Questi segnali chimici svolgono un ruolo fondamentale nell’integrazione delle informazioni genetiche, conservate nel DNA, e ciò che dall’ambiente esterno agisce su di loro (attivando o spegnendo specifici geni) grazie all’interazione con determinati recettori della membrana cellulare.
Questi secondi messaggeri intracellulari della traduzione dell’informazione genetica svolgono un ruolo chiave in tutti i processi biochimici della vita cellulare, e modulano tutte le informazioni che giungono ad essa dall’ambiente esterno.
Una di queste molecole, nota con il nome di adenosina monofosfato ciclico (cAMP) interagisce con proteine effettrici quali la protein-chinasi A (PKA) e le proteine di scambio attivate dalla cAMP per alterare l’espressione genica della cellula che porterà alla liberazione di quei mediatori chimici che condurranno, come abbiamo visto, all’infiamazione cronica della cute e delle sinovie articolari (Cellular Signaling 2014).
Quando le concentrazioni di cAMP sono elevate i segnali infiammatori prodotti sono attenuati, per questo l’Apremilast inibisce l’azione della fosfodiesterasi 4, un enzima che provoca una riduzione del cAMP. In questo modo la cellula diviene incapace di attivare la reazione infiammatoria.
L’Apremilast non va iniettato ma assunto per via orale, in questo modo si evitano tutti gli effetti collaterali legati all’iniezione e anche chi teme gli aghi, o non sa fare le siringhe, potrà seguire la terapia. Gli effetti collaterali segnalati sono quasi nulli e non vi è alcun effetto negativo sul controllo dell’origine dei tumori.
Di conseguenza anche chi ha la tubercolosi, l’epatite virale, un tumore in atto o una grave malattia di cuore potrà seguire la terapia per la psoriasi o l’artrite con un farmaco in grado d’agire a livello dell’espressione genica.

Per saperne di più:

Cellular Signaling 2014;26:2016-29.
Otezla, INN-apremilast – ec.europa.eu/health/documents/community-register/2015/…/anx_130395_it.pdf

raffaeleiandoli.ilponte@gmail.com

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